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修飾基因：為什麼相同致病基因，疾病表現卻不一樣？
上一篇我們提到不同外顯率與表現度會造成相同基因型的不同個體出現「有的發病、有的沒有發病」，或「不同個體發病年齡與嚴重程度不同」的情況。以上是對於結果的觀察敘述，這篇我們來談談背後的機制，修飾基因（modifier gene）。
修飾基因本身不是造成疾病的原因，但會改變（另一個）主要致病基因所造成的表現。它可能讓疾病比較早發、比較嚴重，也可能延後發病，甚至降低疾病的外顯率。如果說主要致病基因是決定「疾病會不會發生的核心條件」，修飾基因就是進一步影響「何時發生、發生得多嚴重，以及會表現成什麼樣子」等等。
我們用迷你長毛臘腸犬的第4型錐桿細胞失養症（cone-rod dystrophy 4, crd4-PRA）為例來說明。crd4-PRA是一種會造成早發性視網膜退化的遺傳性疾病，主要致病基因為RPGRIP1。早期研究發現，帶有兩份RPGRIP1插入變異的犬隻較容易發展出視網膜早期退化，故一開始被視為一種單純的體染色體隱性疾病。
但後續在不同迷你長毛臘腸族群的研究卻發現，有些具有兩份RPGRIP1變異的犬隻很早就出現視力退化，有些則直到老年才發病，甚至一輩子都沒有明顯臨床症狀。這表示單獨RPGRIP1並不足以解釋所有表型差異。進一步比較早發與晚發的個體，研究人員找到了第一個重要的修飾因子—MAP9。MAP9中的一段大型刪除變異，會顯著的影響同型合子視網膜退化的發病年齡。在一項迷你長毛臘腸犬研究中，所有受試犬都具有RPGRIP1變異且已被診斷crd4-PRA，但若同時具有兩份MAP9刪除變異，約95%的個體在5歲以前發病；相反地，沒有MAP9刪除變異的犬隻只有少數在5歲前發病。
近年的研究又找到另一個修飾位點L3。現有資料顯示，RPGRIP1仍是crd4-PRA發生的必要條件，但MAP9與L3可以進一步影響病程發展，而且兩者的作用具有疊加效果。
修飾基因為什麼能改變疾病？
修飾基因的作用方式很多元。它可能與主要致病基因位於相同的生物學路徑，也可能影響基因表現量、RNA剪接、蛋白質運輸或細胞反應等機制。以crd4-PRA為例，目前研究認為RPGRIP1與MAP9都和感光細胞的纖毛相關結構及功能有關，因此MAP9的異常可能進一步加重了原本由RPGRIP1缺陷造成的感光細胞問題。這也是為什麼第二個基因即使本身不一定直接造成疾病，仍能明顯改變病程。
修飾基因是遺傳學必談的概念，畢竟生命的運作何其複雜，本就沒有所謂非黑即白、壁壘分明。修飾基因提醒我們，即使一個遺傳疾病已經找到明確的致病基因，其實際表型仍可能受其他遺傳背景影響，如crd4-PRA。實務上，隨著科技醫療的進步與基因體學的蓬勃發展，有越來越多原先以為的「單基因疾病」，都陸續被證實可能多重的遺傳機制參與其中。這也再次強調了基因檢測的限制與正確解讀結果的重要性，包括檢測背後的科學實證與族群資料是否充足，以及所檢測的變異所對應的，究竟是強烈的因果關係或僅僅是風險高低的推估。